ADNP ASOCIACEVýzkum a léčba ADNP syndromu
ADNP syndrom patří mezi vzácná onemocnění, která jsou v současné době velmi intenzivně zkoumána. Na světě existuje několik projektů, které se zaměřují na nalezení účinné léčby tohoto onemocnění nebo zmírnění jeho příznaků. Níže jsou uvedeny nejdůležitější oblasti výzkumu.
Davunetide
Stav: Pivotal Phase 3
Davunetide (NAP) je syntetický peptid tvořený osmi aminokyselinami, který vychází z přirozeně se vyskytujícího neuroprotektivního úseku proteinu ADNP. Podává se intranazálně ve formě nosního spreje a jeho cílem je kompenzovat část poruch buněčných mechanismů způsobených nedostatkem nebo dysfunkcí ADNP.
NAP působí především na mikrotubuly, které tvoří významnou část buněčné kostry neuronů a zároveň slouží jako dopravní síť pro přesun látek mezi tělem neuronu a jeho výběžky. Prostřednictvím interakce s proteiny Tau a EB podporuje jejich funkční stabilitu a dynamiku, a tím také axonální transport, funkci synapsí a odolnost nervových buněk. Současně omezuje patologickou hyperfosforylaci proteinu Tau a podporuje buněčné mechanismy spojené s autofagií. V buněčných a zvířecích modelech ADNP syndromu dokázal NAP korigovat řadu molekulárních, synaptických, motorických a funkčních abnormalit.
Davunetide byl již dříve podáván lidem v klinických studiích jiných neurologických onemocnění, včetně progresivní supranukleární obrny, takže existují předchozí údaje o jeho podávání a bezpečnosti u dospělých. Pro ADNP syndrom však zatím jeho klinická účinnost prokázána nebyla. Právě tu má ověřit připravovaná klinická studie u dětí ve věku 3 až 17 let. Studie bude sledovat, zda léčba dokáže zlepšit projevy onemocnění v oblastech, jako jsou kognitivní, motorické a další neurovývojové funkce.
Vývoj davunetidu pro ADNP syndrom nyní směřuje ke klinickému hodnocení fáze 3. Lék získal v Evropské unii status orphan medicinal product a příprava studie probíhá ve spolupráci s regulačními autoritami a klinickými centry v několika zemích. ADNP asociace se snaží umožnit účast českých dětí prostřednictvím připravovaného centra v Polsku.
ASO terapie
Stav: Výzkum
Mezi experimentální přístupy zaměřené na zvýšení množství funkčního proteinu ADNP patří genová náhrada pomocí AAV, aktivace zdravé alely metodou CRISPRa a antisense oligonukleotidová (ASO) terapie. Tyto strategie zkoumá tým prof. Davida Segala na UC Davis. V současnosti se významná část výzkumu soustředí právě na ASO, jejichž výhodou je možnost dávku upravovat nebo léčbu přerušit a skutečnost, že na rozdíl od některých genových terapií nevnášejí do buněk trvalou genetickou změnu.
Cílem ASO terapie je zvýšit produkci normálního ADNP ze zdravé alely. Segalův tým zjistil, že regulační oblast 5′ UTR mRNA genu ADNP obsahuje několik krátkých upstream čtecích rámců (uORF), které omezují účinnost translace hlavního ADNP proteinu. Původní ASO byly navrženy tak, aby translaci těchto regulačních uORF blokovaly. Novější přístup využívá exon skipping, při kterém ASO ovlivní sestřih pre-mRNA a odstraní celý inhibiční exon obsahující tuto regulační oblast. Cílem obou strategií je umožnit ribozomům efektivněji překládat hlavní čtecí rámec a zvýšit množství funkčního ADNP.
Dosavadní výsledky jsou časné a preklinické. Některé kandidátní ASO dokázaly zvýšit expresi ADNP v buněčných modelech, jejich účinek však musí být dále optimalizován a ověřen například v pacientských neuronech a následně in vivo. Terapie je založena především na předpokladu haploinsuficience, a proto může být nejlépe odůvodněná u variant, u kterých mutantní alela nevytváří stabilní protein. U některých variant blíže C-konci genu může vznikat abnormální protein s dalším patologickým působením, a samotné zvýšení exprese zdravé alely proto nemusí být dostatečné. Projekt má podle aktuálních informací zajištěno financování přibližně do poloviny roku 2027 a před případným klinickým použitím jej čeká další preklinické ověřování.
Small Molecules targeting mRNA
Stav: Výzkum
V roce 2025 získal prof. Joseph Buxbaum z Mount Sinai podporu Oxford–Harrington Rare Disease Centre pro vývoj léčby ADNP syndromu pomocí malých molekul cílených na mRNA. Tyto molekuly se mají vázat na regulační struktury ADNP mRNA a zvýšit množství produkovaného proteinu.
První screening již identifikoval několik molekul, které dokázaly zvýšit hladinu ADNP v buněčných modelech. Výzkum je stále v preklinické fázi a pokračuje výběrem a optimalizací nejslibnějších kandidátů z hlediska účinnosti, bezpečnosti a schopnosti pronikat do mozku.
Ketaminová terapie
Stav: Proběhla pilotní studie s nejistou účinností
Potenciální účinnost ketaminu se očekává při zmírňování neurologických projevů spojených s ADNP syndromem, včetně senzorických citlivostí, poruch pozornosti a behaviorálních problémů u dětí.
Jeden z posledních výzkumů použil nízkou dávku ketaminu (0,5 mg/kg), která se podala intravenózní infuzí po dobu 40 minut u 10 dětí s ADNP syndromem ve věku 5–12 let. Děti byly sledovány po dobu 28 dní, přičemž studie prokázala dobrou snášenlivost bez závažných vedlejších účinků a mírné zlepšení v oblasti sociální interakce a pozornosti.
Jiná, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie z USA se zabývala ketaminovou terapií u lidí (14 až 29 let) s poruchou autistického spektra a neprokázala signifikantní zlepšení v žádné ze sledovaných oblastí typicky spojované s PAS. Ketamin byl i v tomto případě dobře snášen.